A depressziónak nincs egyetlen meghatározható oka. Egyeseknél valószínűleg több tényező játszik benne szerepet, míg másoknál egyetlen tényező is vezethet depresszióhoz. Előfordul, hogy valaki depresszióssá válik, akinek korábban semmi baja nem volt, de éppen egy fontos életeseménnyel kell megküzdenie, például egy családtag halálával, vagy váratlan betegséggel. Más esetekben a személy előszörre nem egyértelmű okokból kifolyólag lesz depressziós. Bármi legyen is az oka, a depressziót fel kell ismerni és kezelni kell. Fontos észben tartani, hogy a klinikai depresszió bárkinél kialakulhat bármelyik életkorban.

Habár nem teljesen ismertek azok a mechanizmusok, amelyek a depresszió kialakulásához hozzájárulnak, a depresszióra hajlamos egyéneknél a stressz egy valószínű kiváltó oknak látszik. A túlzott stressz például lehet valamilyen veszteségélmény következménye. Egy közeli családtag vagy barát halála, egy krónikus betegség, társkapcsolati problémák, anyagi nehézségek, vagy bármilyen nem kívánt változás az egyén életében hozzájárulhat a depresszió kialakulásához.

Egy válás is kiválthat egy depresszíós epizódot, főként ha harc van a gyerekekért. Olyan traumatikus események, mint a nemi erőszak vagy egyéb formái a szexuális bántalmazásnak, gyakrabban előfordulnak nőkkel, és súlyos vagy major depressziót válthatnak ki. De pozitív események is kiválthatnak depressziót, például a szorongás, amely egyes örömteli életeseményeket kísér, szintén vezethet depresszióhoz.

A depresszió esetében általános a családi halmozódás, és ez jellemző a legtöbb mentális rendellenességre. Egy depressziós személy rokonainál nagyobb a kockázata a depressziónak. A legmeggyőzőbb bizonyítékok egy része ikervizsgálatokból származik. Ezekben a vizsgálatokban azt nézték, hogy a depresszió az ikerpár csak egyik vagy mindkét tagjánál megjelenik-e. Az egypetéjű ikrek mintegy 40%-nál az ikerpár mindkét tagja depresszióban szenved, míg ez az arány csupán 17% a kétpetéjű ikrek esetében. Ezt a különbséget azzal lehet magyarázni, hogy az egypetéjű ikrek azonos genetikai hajlammal rendelkeznek. Igen valószínű, hogy a depresszióra való fogékonyság vagy hajlam számos különböző gén valamint egy sor más tényező, pl. stressz együttes hatásának az eredménye.

A negatív gondolkodási mintázattal jellemezhető, pesszimista, alacsony önértékelésű embereknél, akik sokat aggodalmaskodnak, és úgy érzik, hogy kevéssé tudják befolyásolni az életüket, szintén nagyobb valószínűséggel alakul ki klinikai depresszió.

Agyi képalkotó eljárásokkal depressziós személyeket vizsgálva kimutatták, hogy az agy hangulatokért, gondolkodásért, alvásért, étvágyért és viselkedésért felelős területei valószínűleg nem működnek megfelelően. Ezeknek az eljárásoknak köszönhetően a szakemberek meg tudták figyelni, hogy a neurotranszmittereknek nevezett fontos agyi kémiai anyagok aktivitásával van probléma a depressziós emberek esetében. A depressziósoknál vagy csökkent vagy megnövekedett a neurotranszmitterek szintje. A tudósok véleménye szerint ezek a változások a neurotranszmitterek szintjében a klinikai depresszió okozói vagy legalábbis közvetítői.

Az ösztrogén illetve a progeszteron nevű hormonok szintjének változása valószínűleg fontos szerepet játszik a nők hangulatának alakulásában. Ilyen változások történnek számos olyan helyzetben, amelyek gyakran kapcsolatba hozhatók a depresszióval, pl. a menstruációs ciklus és a szülés utáni időszak, amikor a legtöbb nő lehangoltabb, mint általában. Ez az enyhe depresszív hangulat nem kóros és általában elég gyorsan elmúlik, anélkül, hogy kezelni kéne.

Sok nő szenved posztnatális (szülés utáni) depresszióban. Ilyenkor a szülés utáni depresszió hosszabb és súlyosabb. Egyes esetekben tanácsadásra és antidepresszív gyógyszerekre van szükség. Ha esetleg Ön a szoptatás ideje alatt depressziós és gyógyszerekre van szüksége, ne mulassza el ezt megemlíteni orvosának. Azoknál a nőknél, akik szülés előtt voltak már depressziósak, nagyobb a posztnatális depresszió kockázata. A különböző fogamzásgátló tablettákat, amelyek a hormonszint megváltoztatásával érik el hatásukat, szintén kapcsolatba hozták már a depresszióval nők esetében.

Depressziót okozhatnak más orvos által felírt gyógyszerek vagy más betegségek is. Bizonyos gyógyszerek, amelyeket ízületi gyulladás, szívproblémák, magas vérnyomás vagy rák kezelésére írtak fel, mellékhatásként depressziót okozhatnak. Ezek a mellékhatások esetleg nem jelentkeznek rögtön. Az alkoholfogyasztásnak is köze lehet a depresszióhoz, és nem csak mint okot, hanem mint tünetet is figyelembe kell venni. Az alkohol ugyanis nyugtatóként hat, főleg amikor egyes gyógyszerekkel vagy drogokkal együtt fogyasztják. Egyes drogok, mint pl. a kokain, szintén kapcsolatba hozhatók a depresszióval.

A különböző betegségekben, pl. Parkinson-kórban, agyvérzésben vagy valamilyen hormonális rendellenességben szenvedő betegek gyakran a depresszió tüneteit mutatják. Egyéb egészségügyi problémák pl. a pajzsmirigy működési zavara is okozhatnak depressziót, ezért van szükség egy fizikai vizsgálatra, mielőtt a depresszió diagnózisát felállítják. A depresszióra ezenkívül még táplálkozási tényezők is hathatnak, pl. a B12 vitamin alacsony szintje, vagy vashiányos anémia, ami szegényes étrend vagy menstruáció következménye lehet.